D型氨基酸多肽
蛋白质和大多数天然多肽都是由L-型氨基酸组成。但在动物细胞合成的各类肽中均有发现D-型氨基酸，其中包括来自两栖动物皮肤的麻醉剂肽和抗菌肽、来自蜗牛神经节的神经肽、来自甲壳纲动物的激素类、来自蜘蛛的毒液等。L-型氨基酸在转译后需进一步催化才能形成D-型氨基酸。
案例: D-型氨基酸多肽抵抗蛋白酶的降解作用
很多蛋白在细胞中非常容易被降解，或被标记，进而被选择性地破坏。但含有部分D-型氨基酸的多肽则显示了很强的抵抗蛋白酶降解能力。
研究显示，在多肽tp-TPTGTQ-tpt两侧替换使用D-型氨基酸仍可保留其全部的抗体结合特性，同时在溶酶体制备和稀释的人血清中表现出显着的抗降解能力。 （注：小写字母表示D-氨基酸，大写字母表示L-氨基酸）
在Tugyi等学者的一项研究中，当D-氨基酸位于多肽的N端（tPTPTGTQTPT和tptPTGTQTPT）时，可一定程度地提高其在人血清中的稳定性，分别为10%和50%。但当此多肽的两端匀替换为D-型氨基酸时，其产物几乎完全抵抗了血清的降解作用。
如多肽tPTPTGTQtpt比多肽TPTPTGTQtpt更稳定，而tpTPTGTQtpt是最稳定的。我们注意到，多肽的稳定性随着C端D-型氨基酸数量的增加而增强：当C端（tptPTGTQTPt）只有一个D-氨基酸时，其稳定性有所提高，但多肽仍然是可被完全降解。当C端(tptPTGTQTpt)有两个D-氨基酸时，该多肽在人血清的整个检测过程中剩余50%。
这些研究结果还表明，在抗体表位的侧翼进行结构修饰（D-氨基酸替换），可用于构建一种人工合成的抗原，不仅具有原抗体的识别属性，还对酶促降解有更强的抵抗能力。
参考文献: http://www.pnas.org/content/102/2/413.full.pdf+html
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Retro-inverso 多肽
Retro-inverso肽是由D-型氨基酸按它们的天然L-多肽序列的倒序组装而得。retro-inverso肽是通过D型氨基酸取代正常L-型氨基酸并反转多肽主骨架方向而得。而所有侧链的的原始空间定向并没有被改变。retro-inverso肽的支柱是相反的，但序列中氨基酸的手性是被保留的。这将导致在类似物与天然L-型多肽之间形成互补的侧链拓扑化学反应。
retro-inverso肽的优势
- 保留着蛋白质的生物活性
- 在体内拥有持久的蛋白酶稳定性
- 为其天然L-多肽的抗原类似物
例子:
- L-型多肽: GRKQP or Gly-Arg-Lys-Gln-Pro
- D-型多肽: (dG)(dR)(dK)(dQ)(dP) or D (Gly-Arg-Lys-Gln-Pro)
- Retro-inverso肽: (dP)(dQ)(dK)(dR)(dG) or D (Pro-Gln-Lys-Arg-Gly)
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D型氨基酸在多肽设计中的使用
D型氨基酸的结构偏好有利于形成特殊的折叠结构。D-Pro是一受约束的残基，可迫使形成β-turns结构。多个D-Pro-xxx片段可促使形成多股β折叠。
氨基异丁酸（Aminoisobutyric acid，Aib)，一个非手性的残基，在α碳原子上包含一对甲基。所以在多肽设计过程中，非手性的氨基酸可以替代D型氨基酸。因为他们可以保持位于φ-ψ map两边的构造。
与L型天然肽相比，D-型氨基酸多肽或retro-inverso多肽在抵抗胰蛋白酶消化方面更稳定。他们模拟L-型多肽并诱导强大的针对L型多肽的抗体应答。retro-inverso类似物在发展合成疫苗方面具有很大潜力。retro-inverso肽可用于研究多肽与HLA分子或T细胞受体之间的相互作用。这种方法将可能对新的免疫干预策略的发展有利。
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L-型氨基酸和D-型氨基酸
除甘氨酸外，所有标准的α-氨基酸都存在对映异构体，即L-氨基酸和D-氨基酸，呈相互镜像关系。
某些含D型氨基酸的多肽更具有生物学潜力。
第46位是D-丝氨酸的漏斗网蛛毒素（ω-agatoxins）IVB 和 IVC肽对大鼠小脑的Purkinje 细胞P-型钙通道的抑制作用要比那些是L-丝氨酸的异构体强4倍左右。另一个例子是从南美树蛙的皮肤中分离的蛙皮啡肽（dermorphin）。蛙皮啡肽是一个与µ-型鸦片受体高亲和力和选择性结合的多肽。蛙皮啡肽在缓解深度长效镇痛方面比吗啡强一千倍。这个7肽的第二个氨基酸是D-丙氨酸。然而此位置为L型丙氨酸的异构体却没有生物活性。
D-型氨基酸多肽抵抗蛋白酶的降解作用
由D-型氨基酸形成的肽键与L型氨基酸相比具有更强的酶抗抵力，如当蛙皮啡肽（dermorphin）的氨基末端是Tyr-D-Ala时，可以抵抗氨肽酶的水解作用，但如果是L型肽则会被快速降解。
多肽经修饰后会更稳定、具有更强的抗蛋白酶水解能力，而且仍旧保留与原L-多肽一样的结合特性。研究显示，将一些MUC2多肽两侧的氨基酸替换为D-型氨基酸，照样展现了其抗原特性和酶稳定性。
D型氨基酸可被视为信号分子
esizing D-amino acids when the cell stops growing.霍乱细菌利用消旋酶将大量的L型相应氨基酸转化为D-methionine和D-leucine。此D型氨基酸警示细胞的壁蛋白，从而放慢肽聚糖的生产。最有可能的是,这种肽的异构化是通过alpha-carbon的去质子化-质子化机制实现。这种机制已经为几种氨基酸消旋酶建立，如脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸消旋酶，和两个活性位点的半胱氨酸均涉及这个反应。消旋酶位于内外膜的壁膜间隙，当细胞停止生长时，即启动合成D型氨基酸。
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